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上海有机所,马大为院士团队发展的温和的Ullmann反应总结,学术与应用完美结合
点击次数:670 更新时间:2021-04-30

碳杂键广泛存在于生物活性分子中,像药物,农药,天然产物等。长期以来,传统的Ullmann反应是实现该转化的为数不多的方法之一,然而该类反应往往需要较为剧烈的反应条件,如高温等,底物兼容性往往较差。该情况一直到Buchwald−Hartwig偶联以及双齿配体促进的铜催化的Ullmann出现而得到了突破性的发展。然而,长期以来,氯带芳烃虽然廉价,然而活性较低,受到的研究较少,同时考虑到铜催化的经济性。因此发展更加高效的催化体系,覆盖更大的底物范围显得迫在眉睫,正是在这样一个背景下,来自上海有机所马大为院士团队掀开了草酰胺类配体赋能温和Ullman反应研究的序幕。本文总结了相关的11篇文献,分析每篇文献所用的配体,以及对应的相关底物范围。

(1)氯带芳烃与胺的偶联,JACS, 2015, 137, 11942


本文经过细致的配体筛选和条件优化,最终的最佳配体是BTMPO,在最佳条件下,高效实现氯带(杂)芳烃与胺的偶联反应,反应温度只需要120度,反应时间24小时,以最高95%的产率得到偶联产物。


(2)一级芳胺的合成,Org. Lett. 2015, 17, 5934


在发表上述JACS成果不久后,该团队在OL期刊上发表了,使用BPMPO作为配体,碘化亚铜作为铜源,氨气或氨水作为胺源,实现较温和条件下一级(杂)芳胺的高效制备。底物范围非常的广泛。




(3)更高效配体的发现,Org. Lett.2017, 19, 2809


2017年,该团队开发出更加高效的配体,使用氧化亚铜/MNBO组合可以在低至0.01%催化剂/配体用量条件下实现卤代芳烃与胺的偶联反应。





(4)氮杂环与卤代芳烃偶联,Adv.Synth. Catal. 2017, 359,1631 


前面几篇C-N偶联使用的都是芳胺或脂肪胺。该团队继续研究了氮杂环的偶联反应。使用BFMO/氧化亚铜组合,溴代或碘代芳烃都可高效实现该类偶联反应。



(5)氯带芳烃与酰胺偶联,Org. Lett. 2017, 19, 4864


继续扩大胺类底物到酰胺,使用BTMO/氧化亚铜催化体系。不管是一级的酰胺,还是二级酰胺,都可高效参与反应,产率最高可达到92%。



(6)芳胺或二级胺与溴代芳烃偶联,JOC, 2017, 82, 12603


作者在本文中考察了二级胺,苯胺与溴代芳烃的偶联。两类底物使用的配体不同。使用的胺的范围也很广,开链的二级胺,环状的二级胺等都能给出漂亮的催化结果。值得一提的是,该催化体系反应条件特别温和,只需要60-80度即可完成转化。



(7)卤代芳烃的羟基化反应,JACS, 2016, 138, 13493


上面的六篇文献工作主要涉及C-N键的构建。在本篇文献中,BHMPO/Cu(acac)2催化组合可以高效实现氯带芳烃的羟基化反应。氯带,溴代,碘代芳烃都能很好地参与反应。



8)氯带芳烃构建醚键,Angew.Chem. Int.Ed. 2016, 55,6211


本文作者使用新的草酰胺类配体实现氯带芳烃与苯酚的偶联反应。底物普适性非常广,产率很高,实用性很强。反应体系可放大到克级规模,彰显应用价值。



(9)低催化剂用量构建醚键,JOC, 2017, 82, 4964


醚键的构建继续朝着低催化剂用量,低反应温度方向发展。本文发展的草酰胺类配体,可以在90度条件下,1-2%催化剂用量下,以最高96%的产率得到偶联产物。



(10)杂芳胺参与的偶联,Org. Lett.2019, 21, 6874


胺类可以说覆盖的很广了,本文作者重点研究了杂芳胺参与的偶联反应。和前面使用的草酰胺类配体稍有不同的是,本文使用的是双烷基草酰胺类配体。底物普适性依然很好。



(11)烷基芳基醚构建,JACS, 2019, 141, 3541


本文作者重点解决了烷基醇与卤代芳烃的偶联。使用的也是双烷基草酰胺类配体,反应条件特别温和,底物普适性很广。


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