Suzuki偶联和Negishi偶联搞不定的反应，试试Ni(镍)催化，非常高效！

芳烷基化合物是有机合成化学和药物化学中非常重要的一类合成砌块，它们的合成也是受到了合成化学家们的广泛研究。小编大概总结如下：（1）烷基硼试剂与卤代芳烃的Suzuki偶联反应；（2）烷基锌试剂与卤代芳烃的Negishi偶联反应；（3）通过SP2-SP2先构建碳碳键，比如Heck或Sonogashira偶联，再还原；（4）傅克烷基化或傅克酰基化再还原；（5）金属试剂比如格氏试剂或锂试剂与羧酸衍生物反应构建酮，再还原；（6）Wittig反应构建双键，再还原；（7）格氏试剂与卤代芳烃的Kumada偶联；（8）金属试剂作为亲核试剂，与亲电试剂的反应，比如环氧的开环反应，等等。然而，这些方法看起来都不是很高效，有的需要多步合成；有的放的量太大，会有危险，比如锌试剂参与的Negishi反应，小量还可以，量太大，安全因素不得不考虑。以下面这个反应为例：Suzuki和Heck反应效果都不好，要么得不到产物，要不就完全得到副产物。Negishi反应可以，但是不好放大，最终作者（Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 1141-1148）开发出不了镍催化的还原交叉偶联反应，成功解决了关键化合物的合成，使用的还原剂是Mn粉。

图片来源：有机合成路线自绘

那么这个反应有普适性性？回答是肯定的，在这一领域，Daniel J. Weix做出了非常漂亮的工作。大家如果对其工作感兴趣，可以看看他发表的综述类型的文章（J. Org. Chem. 2014, 79, 4793-4798），重点介绍了两个亲电试剂的交叉偶联反应的机理。今天介绍两篇文献的工作，一篇文献是Weijia Shi 和Gang Zou等人发表在New J. Chem（DOI: 10.1039/d1nj01732b）的内容，主要研究了溴代芳烃与溴代烷烃的交叉亲电偶联反应。作者使用2,2'-联吡啶氯化镍（CAS号：22775-90-2，市售的）作为催化剂，KI作为添加剂，Mn粉作为还原剂，DMA作为溶剂，反应非常高效，产率最高可以达到80%以上。而Daniel J. Weix 等人在JACS（DOI: 10.1021/jacs.0c02673）上发表的工作主要研究的是更具挑战性的氯代芳烃与氯代烷烃的偶联，作者使用溴化镍或碘化镍作为催化剂，PyBCamCN作为配体，氯化锂作为添加剂，NMP作为溶剂，锌粉作为还原剂。如下图所示，我们选举了一个公用的产物对比了两篇文献的方法。

图片来源：有机合成路线自绘

大家在实际工作中可以大胆尝试和勇于尝试新方法，可以极大地缩短化合物的合成步数，从而提高我们的合成效率。